陈玲玲：RNA有自己的特点，别把它当蛋白质来研究

在过去30年左右的时间里，非编码RNA一直是非常活跃的研究领域。从获得诺奖的小RNA干扰技术，到近年来备受关注的lncRNA，形形色色的非编码RNA在各种各样的生物学过程中发挥重要功能，并展现出多种多样的生物医学应用前景。

然而，究竟如何才能做好RNA研究？中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员、分子生物学国家重点实验室副主任、核糖核酸功能与应用重点实验室主任陈玲玲与您一起走进RNA的世界。

RNA大家族：不只编码蛋白质

非编码RNA有哪些种类？这个领域的研究历程大概是怎样的？

非编码RNA研究可以分为几个阶段。第一阶段是从20世纪60年代到80年代。这一时期，人们陆续发现了不同类型的持家非编码RNA，例如我们熟悉的核糖体RNA、转运RNA、小核RNA、小核仁RNA等。这些持家非编码RNA在细胞中的含量比较高，而且承担着非常重要的生理功能。

第二个阶段是从20世纪90年代初到2005年，这一时期人们陆续发现了一系列小非编码RNA，包括能够沉默基因表达的miRNA、与哺乳动物生殖有关的piRNA等。进一步的功能研究显示，这些小非编码RNA可以应用于基因表达调控、育种、基因治疗等许多领域。

事实上直到现在，人们对小RNA的研究也仍然没有停止。2006年，安德鲁 · 法尔（Andrew Fire）和克雷格 · 梅洛（Craig Mello）两位科学家因在小RNA干扰领域的研究获得了诺贝尔生理学或医学奖。2018年，美国食品药品管理局（FDA）批准了第一款小RNA药物，用于治疗由转甲状腺素蛋白淀粉样变性引发的神经损伤。

非编码RNA研究的第三个阶段大概是从2005年到2015年，是lncRNA等更多种非编码RNA大规模发现的阶段。这是因为在2005年左右，人们开始使用覆瓦式阵列（Tiling Array）等基因组学、转录组学的方法对基因组进行大规模测序，发现以前认为不转录的基因区域实际可以被转录，产生了众多与编码蛋白质的信使RNA类似——带有5′端m7G帽子和3′端polyA尾巴——但不编码功能蛋白质的长非编码RNA。目前人们已经发现了数十万条不同的lncRNA。后来，包括我们团队在内，人们又发现具有特殊结构的长非编码RNA分子家族，它们不带m7G帽或者polyA尾巴，例如我们研究比较多的、两端以小核仁RNA结尾的sno-lncRNA和circRNA等。

从2010年到现在，人们开始更多地关注和研究lncRNA的生物学功能。对于形形色色的非编码RNA，人们尝试去研究它们在不同的细胞环境下与哪些蛋白质相互作用，折叠成怎样的构象，又是以何种机制去发挥怎样的生理学功能。对于这些问题，目前还不能用一个通用的法则来比较简单地阐述相关机制和规律，因此我认为对于RNA研究者来说，目前是一个充满挑战、非常重要的阶段。
将来还会发现新类型的非编码RNA吗？

我觉得可能会。按照非编码RNA的长短，我们可以非常宽泛地把它分为长非编码RNA和短非编码RNA，而在这样的大类之下，不同的RNA有不同的来源，它们来自不同的细胞，有不同的生物合成方式，折叠成不同的构象，运用不同的作用机制，发挥着不同的生理病理功能。我认为在目前研究比较少的体系中，比如极端生物、动植物生理病理以及人体内部的一些细胞亚型中，很可能还会发现由不同的生物合成途径产生的新类型的非编码RNA。

在过去30年左右的时间里，非编码RNA一直是非常活跃的研究领域